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En Cierta Ciencia, de la mano de la genetista Josefina Cano nos acercamos, cada quince días, al trabajo de muchos investigadores que están poniendo todo su empeño en desenredar la madeja de esa complejidad que nos ha convertido en los únicos animales que pueden y deben manejar a la naturaleza para beneficio mutuo. Hablamos de historias de la biología.

Un opiáceo eficiente y menos nocivo.

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Un equipo internacional de investigadores ha desarrollado una novedosa droga diseñada para convertirse en una alternativa más segura para combatir el dolor, pues no dispara los peligrosos efectos colaterales que son característicos de los analgésicos conocidos. ¿Dónde está el secreto? Comienzan desde cero, usando técnicas de computación que les permite explorar más de 4 billones de diferentes interacciones químicas.

En un nuevo estudio publicado en la revista Nature, los investigadores usaron la estructura atómica recién descifrada del “receptor de la morfina” en el cerebro para, empleando la ingeniería, crear esa nueva droga, despojada de los efectos dañinos, mortales en potencia, asociados a los opiáceos. La nueva droga, por ahora solo probada en ratones, se comporta como un bloqueador del dolor semejante a la morfina pero no interfiere en la respiración –la causa principal de muerte por sobredosis de analgésicos o de los narcóticos como la heroína. La nueva droga también parece evadir el circuito de la adicción por lo que los ratones del experimento no se dedican a buscar nuevas dosis.

Se necesita mucho más trabajo para establecer si la droga no produce adicción en humanos de la misma forma que no lo hace en los ratones, y que se muestra efectiva y segura, dicen los autores. Si los hallazgos son tan prometedores como parecen, podrían ser un arma contundente para lo que se está convirtiendo en una epidemia, la adicción a los analgésicos recetados por los médicos.

Las muertes por sobredosis de opiáceos han venido aumentando en las últimas décadas en los Estados Unidos. Según los Centros para la Prevención y Control de Enfermedades (CDC) en casi una década y media, el número de muertes se ha cuadruplicado. La epidemia ha disparado las alarmas y el gobierno de Obama le inyectó mil millones de dólares a programas que buscan nuevos tratamientos y maneras de frenar el abuso de opiáceos.

Pero, dañinos y mortales en potencia, los opiáceos son de gran ayuda pues son armas potentes para el alivio del dolor.

“La morfina transformó la medicina” dice Brian Shoichet, profesor de química farmacéutica de la Universidad de California y coautor del artículo.”Existen tantos procedimientos médicos que ahora podemos realizar porque sabemos cómo controlar el dolor posterior a ellos. Pero esto es peligroso, claro. Durante décadas se ha estado buscando un reemplazo seguro de los opiáceos”.

Los experimentos virtuales llevan a una Nueva Química de los Opiáceos.

La mayoría del descubrimiento de nuevos medicamentos, dice Shoichet, se inicia tomando uno exitoso, como la morfina y desbaratando su estructura para eliminar los elementos que producen los efectos secundarios dañinos, preservando su función primaria. El nuevo estudio tomó un camino mucho más radical: “No queríamos optimizar tan sólo la química que ya existía. Queríamos una química que llevara a una nueva biología totalmente diferente”, dice Shoichet.

Una clave para la investigación fue tener a mano la estructura atómica del receptor de opiáceos llamado mu, el “receptor de la morfina” del cerebro. Este receptor había sido descifrado recientemente por quien ganara el Nobel en 2012, Brian Kobilka, profesor de fisiología celular y molecular de la Universidad de Standford.

“Con la forma tradicional del descubrimiento de medicamentos, estábamos encerrados en una cajita química”, dice Shoichet. “Pero cuando se comienza con la estructura del receptor que es el blanco, se pueden eliminar las restricciones. Se puede imaginar un montón de cosas en las que ni siquiera se había pensado antes”.

Con la información de la estructura en mano, el equipo se volcó en la realización de experimentos virtuales, un total de cuatro billones, en varios computadores sincronizados. Simularon cómo millones de diversos medicamentos candidatos se doblaban y torcían en igual número de ángulos distintos, hasta encontrar las configuraciones que con mayor probabilidad podrían encajar en el receptor y activarlo. También se empeñaron en eliminar las moléculas que estaban implicadas en la vía biológica asociada a la supresión de la respiración, característica peligrosa de los opiáceos convencionales.

Este fantástico trabajo dejó a los investigadores con una corta lista de 23 moléculas candidatas, las que tenían las posibilidades más altas de activar al receptor mu, como era su propósito.

Sólo entonces el equipo se sintió seguro para probar esas candidatas en el mundo real. Lo hicieron en los laboratorios de farmacología de uno de los autores, buscando cuál era la más potente de las 23. Luego y con base en el conocimiento y la dirección de investigadores en Alemania, potenciaron la eficacia de una de ellas mil veces. El resultado, una molécula que los investigadores llamaron PZM21, que no tenía ninguna semejanza química con ninguno de los opiáceos conocidos.

Una biología sin precedentes, extraña y genial.

En nuevos ensayos farmacológicos, la PZM21 exhibió la “nueva biología” que los investigadores habían estado buscando: un bloqueo eficiente del dolor sin los efectos indeseados de supresión de la respiración típica de los opiáceos tradicionales. Además la molécula parecía anular el dolor actuando tan sólo en los circuitos en el cerebro, con poco efecto en los receptores de opiáceos en la médula espinal, que media en los dolores reflejos. Ningún otro opiáceo tiene ese efecto tan específico, lo que llevó a Shoichet a bautizarlo como “biología sin precedentes, extraña y genial”.

Pruebas adicionales de comportamiento realizadas en ratones, sugirieron que el medicamento sintético podría carecer de las cualidades adictivas de los opiáceos existentes. De forma clara, la droga no produjo la hiperactividad que otros opiáceos disparan en ratones. Y los ratones no pasaron más tiempo en las cámaras de prueba donde habían recibido las dosis previas de la PZM21, una prueba llamada “preferencia condicionada de un lugar”, que se considera como uno de los indicadores de un comportamiento adictivo en humanos, la búsqueda persistente de drogas.

“No hemos demostrado que sea no adictiva de verdad”, llama a la cautela Shoichet, haciendo énfasis en que se necesitarán muchos experimentos en ratones y humanos para establecer el potencial adictivo del compuesto. “Hoy por hoy lo que hemos demostrado es tan sólo que los ratones no parecen motivados a buscar la droga”.

El estudio es un ejemplo de que el abordaje para descubrir un medicamento basado en la estructura química y partiendo de cero, puede ser exitoso y llevar a mejores resultados.

“Sin la participación de alguno de los miembros de este equipo multidisplinario y transoceánico, nada de esto habría sido posible”, anota Shoichet.

Y claro, computadores, estudios de estructuras moleculares, farmacología y la habilidad de algunos para colocar un átomo en el sitio exacto donde se quiere, hicieron posible el contar con una molécula que se muestra como un haz luminoso para frenar la epidemia de los potentes analgésicos que se recetan con tanta facilidad, o que cuando no se consiguen, se recurre al botiquín de la adolorida abuela, que a esos extremos se está llegando.

Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects
Manglik A., et al. Nature 537, 2016.

Más información en el Blog Josefina Cano Cierta Ciencia

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