Por improbable que pueda parecer, todavía se desconoce mucho sobre el virus de la gripe, a pesar de que la humanidad tiene muy buenas razones para intentar conocer todo sobre este mortífero patógeno. Cada año, la gripe estacional mata a alrededor de 650.000 personas y causa enfermedad grave a entre tres y cinco millones.

El genoma del virus de la gripe está constituido por RNA y es copiado por una enzima polimerasa que comete errores y carece de un sistema eficaz de corrección, por lo que acumula mutaciones con rapidez. Esta elevada tasa de error limita el tamaño que puede alcanzar el genoma y, por tanto, los genes que puede albergar, porque a mayor longitud, mayor sería la probabilidad de que cada copia incorporase mutaciones perjudiciales que podrían impedir la reproducción del virus.

No obstante, a lo largo de millones de años de evolución en aves y mamíferos, la selección natural ha favorecido variantes cuyo genoma conserva la suficiente estabilidad para reproducirse, pero cuya replicación genera también mutaciones que pueden facilitar escapar parcialmente de la acción de los anticuerpos producidos en encuentros con variantes anteriores. Esta es la razón por la que cada año se revisa la composición de las vacunas de la gripe, que incluyen varios virus representativos de las variantes víricas que se prevé circularán durante la temporada siguiente. A veces, los virus que finalmente predominan son nuevas variantes que han divergido de las seleccionadas meses antes para producir las vacunas, lo que puede reducir su eficacia.

Cuando digo que no conocemos todo sobre el virus de la gripe, no quiero decir que no sepamos todo sobre cómo está formado. Deja que me explique. Conocemos la secuencia de su genoma, las secuencias de aminoácidos de sus proteínas y la función principal de estas, pero desconocemos todavía con qué interaccionan y cómo se comportan ciertas proteínas del virus cuando este está ya dentro de la célula. ¿Qué misión desempeñan estas proteínas, además de posibilitar la fabricación de nuevas partículas de virus? ¿Son necesarias para soslayar la defensa que todas las células ponen en marcha cuando detectan que están infectadas?

¿Con quién fuiste al concierto?

Para avanzar en la comprensión de esta cuestión, se hace necesario averiguar con qué proteínas celulares interaccionan las proteínas del virus una vez este entra en la célula. Quizá podamos tener la idea, no del todo correcta, de que el llamado citoplasma celular es como una sopa ligera en la que flotan libremente las proteínas, chocando de vez en cuando unas con otras. Sin embargo, el interior del citoplasma es más parecido a una aglomeración de personas en un concierto de una cantante famosa. Es difícil moverse entre la gente. Además, más nos vale no separarnos del grupo de amigos, o en la confusión del concierto, no resultará fácil volverlos a encontrar.

Una vez el virus ha penetrado en la célula y comienza a producir sus proteínas, estas se encuentran inmersas en una gran aglomeración de moléculas celulares. No le va a resultar fácil a sus proteínas encontrarse con las proteínas de las células a las que debe modificar o controlar para que la infección progrese. Sin embargo, a pesar de que las proteínas se encuentran empaquetadas como sardinas en lata, estas aún tienen la capacidad de moverse con cierta rapidez, por lo que finalmente las proteínas del virus encuentran a sus dianas y actúan sobre ellas. Conocer cuáles son estas podría permitir desarrollar nuevos fármacos antivirales que bloquearan estos contactos esenciales para el virus, frenaran su replicación y mitigaran la enfermedad.

El problema de conocer estas proteínas es similar al de averiguar con qué amigos o conocidos ha ido la gente a un concierto. Hay dos posibilidades. La primera es esperar a que el concierto acabe y observar con quién o quiénes sale cada persona. El problema es que, una vez terminado el concierto, algunos grupos se habrán separado y, por otra parte, personas que nunca estuvieron juntas pueden coincidir a la salida. Es evidente que esta posibilidad conlleva un elevado riesgo de error.

La segunda posibilidad es realizar un espionaje en tiempo real. Imagina por ejemplo que drones sobrevuelan la aglomeración mientras la gente canta y baila. Sin que nadie lo sepa ni se dé cuenta, estos drones van sacando fotos que luego podrán ser examinadas. Las fotografías ofrecen una prueba más directa de quién estaba cerca de quién, aunque tampoco sean perfectas. Pero la información obtenida de este modo será más fiable que la anterior.

No preguntes a la salida

Pues bien, en general, muchos estudios de las interacciones entre proteínas víricas y celulares han utilizado técnicas equivalentes a preguntar a la salida. En muchos de estos métodos, los científicos debían romper las células, extraer las proteínas y analizarlas con la esperanza de que las proteínas que habían interaccionado dentro de la célula continuaran haciéndolo fuera. Esto no siempre va a suceder, por la sencilla razón de que las condiciones químicas del interior de la célula son diferentes de las de los líquidos empleados por los científicos para extraer las proteínas con eficacia. Al igual que algunas personas pueden interaccionar en el concierto, por esa extraña magia de afinidades que a veces se produce, y luego despedirse a la salida para no verse más, las proteínas víricas y celulares pueden hacer lo mismo.

El reto consistía, pues, en adaptar una técnica similar a la de los drones, es decir, que posibilitara mirar en el interior de la célula y averiguar qué proteínas están interaccionando, o, si esto no es posible, que permitiera unir fuertemente a las proteínas que interaccionan para impedirles que se separen incluso cuando los científicos rompan las células para analizar lo que hay en su interior.

En 2025, investigadores del Instituto Leibniz de Farmacología Molecular y de la Charité de Berlín presentaron una nueva estrategia experimental que hacía posible este análisis. La estrategia, llamada SHVIP, utiliza una versión especializada de la espectrometría de masas con entrecruzamiento químico, o XL-MS, adaptada al estudio de células infectadas intactas. La idea es sencilla, aunque ponerla en práctica requiere un conocimiento profundo de química y biología. Se trata de introducir en las células moléculas, permeables a la membrana, de una determinada longitud, y provistas de dos grupos químicos reactivos en sus extremos que van a permitir un entrecruzamiento molecular. Cuando dos aminoácidos, pertenecientes a la misma proteína o a proteínas diferentes, se encuentran suficientemente próximos y a menor distancia que la longitud de la molécula reactiva, esta puede formar enlaces covalentes con ambos y dejarlos unidos de manera permanente.

La interactómica entra en la célula infectada

Una vez unidas de este modo las proteínas, estas no pueden separarse. A partir de aquí, las células pueden romperse y las proteínas extraerse y digerirse en pequeños péptidos. La espectrometría de masas permite identificar qué dos péptidos quedaron unidos y, por tanto, qué regiones de dos proteínas estuvieron muy próximas dentro de la célula infectada.

Los investigadores aplicaron inicialmente esta estrategia especializada al virus del herpes simple de tipo 1. El estudio no inauguró la interactómica viral, ya existente, pero permitió cartografiar con resolución estructural centenares de contactos virus-huésped dentro de células infectadas intactas. La interactómica, como la proteómica, la genómica y otras ómicas estudia de forma global las interacciones entre proteínas víricas y celulares. El conjunto de estas interacciones constituye el interactoma virus-huésped. Además, los entrecruzamientos detectados imponen restricciones de distancia que pueden incorporarse a AlphaFold, una herramienta bioinformática basada en inteligencia artificial que predice la estructura tridimensional de las proteínas, para modelar cómo encajan físicamente unas con otras.

Un equipo coordinado por el EMBL de Hamburgo, con la colaboración de investigadores del FMP y la Charité de Berlín, ha aplicado estas técnicas al virus de la gripe A y ha publicado sus resultados en la revista Nature Microbiology. El estudio reveló dos formas importantes y hasta ahora desconocidas por las que el virus toma el control de la célula para su beneficio.

La primera tiene que ver con la proteína hemaglutinina del virus, que es vital para que este pueda penetrar en el interior de las células e infectarlas. Los investigadores identificaron proteínas celulares que contactan con distintas formas de hemaglutinina mientras esta se sintetiza, se pliega y se modifica por la unión con azúcares en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi de las células antes de ser transportada a la membrana plasmática.

Motas nucleares que desaparecen

La segunda forma revelada por estos estudios con la que el virus se aprovecha de los mecanismos celulares tiene que ver con unas estructuras llamadas en inglés paraspeckles: pequeños condensados formados por RNA y numerosas proteínas, en forma de gránulos, situados dentro del núcleo, junto a los nuclear speckles o motas nucleares. De ahí el nombre de para (al lado de) speckles (motas).

Estas estructuras, descubiertas de manera fortuita en 2002, son compartimentos celulares sin membrana, es decir, muy diferentes de las mitocondrias u otros orgánulos, pero comparables en ese aspecto al nucleolo, aunque mucho más pequeños y con funciones diferentes. Los paraspeckles se organizan alrededor del RNA denominado NEAT1_2, un RNA largo, de unas 23.000 bases, que no codifica proteínas y solo actúa como andamiaje, pero que es absolutamente necesario para su formación.

No se conocen con claridad las funciones de los paraspeckles, pero se cree que actúan como centros de control, regulando la disponibilidad de ciertos RNAs y proteínas nucleares. Al retener o liberar estos factores, actúan como un sistema dinámico de redistribución de reguladores de la actividad del núcleo celular, lo que resulta particularmente importante cuando la célula está sometida a estrés, como es el caso de una infección vírica.

Los investigadores alemanes encontraron que la infección por el virus de la gripe A disuelve los paraspeckles, es decir, los hace desaparecer. Esta desorganización libera proteínas de unión a RNA. Algunas de ellas pueden ser reclutadas por el virus para replicarse con mayor facilidad. Al mismo tiempo, la desaparición de los paraspeckles podría debilitar ciertos mecanismos de regulación antiviral y facilitar aún más la reproducción del virus. Los experimentos apuntan a tres mecanismos complementarios: las proteínas víricas llamadas NP y NS1 interaccionan con componentes de los paraspeckles; la endonucleasa PA-X contribuye a destruir el RNA NEAT1_2; y la inhibición de la RNA polimerasa II celular dificulta su reposición.

Este potente y fascinante estudio permite comprender mejor los mecanismos celulares por los que progresa la infección por el virus de la gripe y puede ayudar a identificar nuevas dianas para fármacos antivirales, aunque será necesario desarrollarlos y demostrar que pueden bloquearlas con eficacia y seguridad.

Además, estas técnicas pueden utilizarse para el estudio de otros virus patógenos, como el virus del herpes simple, el del Ébola, los coronavirus, o el virus del sarampión, y revelar las estrategias moleculares con las que cada uno manipula la maquinaria celular en su beneficio. Habrá que esperar a nuevos estudios y desarrollos técnicos, pero estos resultados muestran cómo, la combinación de química, biología molecular y celular, técnicas físico-químicas avanzadas de análisis molecular, como la espectrometría de masas, y la inteligencia artificial nos revelan aspectos de la infección hasta ahora invisibles que pueden ser de gran utilidad clínica en el futuro.

Referencias

Bogdanow, B., Mühlberg, L., Gruska, I. et al. Structural host-virus interactome profiling of intact infected cells. Nat Comen 16, 6713 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61618-z

Kotova, I., Mühlberg, L., Gilep, K. et al. Mapping in-cell protein contact sites reveals hijacking of paraspeckles during influenza A virus infection. Nat Microbiol (2026). https://doi.org/10.1038/s41564-026-02416-1

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